附:苯二氮 类药物使用原则《精神药品临床应用指导原则》

附:苯二氮 类药物使用原则

苯二氮 类(benzodiazepines,BZD)药物具有卓越的抗焦虑、镇静、催眠效果,以及较好的安全特性,此类药物在世界上使用广泛,但其滥用问题也成为人们关注的焦点。

一、药理特性

BZD具有抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛、镇静和催眠等作用。

BZD的药理特性主要来自于动物实验。实验表明,该类药物对实验动物具有明显的抗冲突、抗惩罚以及抗焦虑作用。BZD的肌肉松弛作用是由脊髓介导的,抗焦虑作用是由皮层和边缘系统介导的,共济失调是BZD作用于小脑而引起的,催眠作用是通过网状系统实现的,而遗忘效果可能是作用于海马所致。BZD对睡眠影响的研究较多,BZD能增加总的睡眠时间,减少觉醒次数,增加快动眼睡眠周期,因而长期服用BZD后,突然停药可致睡眠障碍反跳,患者主诉夜惊、做梦增加。

常规剂量的BZD对心血管和呼吸系统作用甚微,所以BZD的安全性比较高。

二、药代动力学

口服BZD胃肠吸收良好,血药浓度达峰值的时间可从30分钟到6~8小时不等。BZD及其活性代谢产物均为高脂溶性,很容易通过血、脑屏障,绝大多数血液内的BZD与血浆蛋白结合。

BZD主要通过肝脏代谢,多数是通过生物转化代谢。有些BZD,如劳拉西泮、奥沙西泮等主要通过与葡萄糖醛酸结合的生物转化方式,因而有肝脏损害的患者,可考虑用这类药物。

BZD的作用时间与脂溶性有关,各种BZD的半衰期、适应证及常用剂量如下表所示。

常用的BZD类药物半衰期、适应证及常用剂量

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药 名         半衰期(小时)    适应证        常用剂量(mg/d)

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地西泮(diazepam)    20~70     抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代    5~30

氯氮 (chlordiazepoxide)  10~48     抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代   5~60

氟西泮(flurazepam)   30~100    催眠               15~30

硝西泮(nitrazepam)   18~36    催眠、抗癫痫            5~15

氯硝西泮(clonazepam)  18~50     抗癫痫、抗躁狂、催眠       1~8

阿普唑仑(alprazolam)  12~15    抗焦虑、抗抑郁、催眠        0.4~4

艾司唑仑(estazolam)  10~24    抗焦虑、催眠、抗癫痫        1~12

劳拉西泮(lorazepam)  10~20    抗焦虑、抗躁狂、催眠        1~6

奥沙西泮(oxazepam)   6~24    抗焦虑、催眠            30~90

三唑仑(triazolam)    1.5~5.5   抗焦虑、催眠            0.125~0.5

咪达唑仑(midazolam)  2~5      快速催眠、诱导麻醉        15~30

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三、作用机制

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质之一,大约30%的GABA受体位于皮层、下丘脑、边缘系统如杏仁核。目前,认为焦虑可能的发病机制是由于脑内GABA和去甲肾上腺素异常所致。

研究表明,BZD的抗焦虑、抗抽搐、肌肉松弛等作用,主要是通过结合中枢GABAA受体而发挥作用。BZD与GABAA受体结合后,增加了氯离子通道的开放频度,使细胞膜超极化,妨碍去极化的产生而起到抑制作用。

四、适应证

1. 焦虑:为BZD的主要适应证,特别是严重焦虑或伴有易激惹者,伴抑郁症状者亦可使用,常用阿普唑仑、地西泮等。

2. 失眠:对多种原因引起的失眠均有效。其中对入睡困难者,可选用半衰期短的药物,如三唑仑或咪达唑仑;对早醒者,可选用硝西泮、艾司唑仑等半衰期长的药物。

3. 惊恐发作:因BZD起效较快,可在治疗初期应用;应逐渐转移到三环类抗抑郁药,如米帕明;或新型抗抑郁剂,如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。BZD治疗惊恐发作的使用剂量,要大于治疗焦虑的剂量。

4. 癫痫:可选用硝西泮、氯硝西泮等。

5. 酒精戒断:由于酒精与BZD药理作用相似,在临床上常用此类药物来处理酒精的戒断症状。在开始治疗时要足量,不要缓慢加药,这样不仅可抑制戒断症状,而且还能预防可能发生的震颤、谵妄和戒断性癫痫发作。以地西泮为例,剂量一般为10 mg/次,3~5次/d,直至患者出现嗜睡。首次剂量可更大些,口服即可。一般情况下没有必要加用抗精神病药。由于酒精成瘾者有成瘾的倾向,所以应特别注意,用药时间不宜过长,以免发生对BZD的依赖。

五、不良反应

BZD药物不良反应较少,对敏感性高的患者,镇静可能是初期应用时的主要副作用,但一般在用药1周后逐渐消失。其他不良反应包括认知损害、共济运动失调、眩晕、胃肠道不适,以及脱抑制(控制不良)反应等。

1. 脱抑制(控制不良)反应:主要表现为敌意;攻击行为;易激惹、愤怒;兴奋、激越。

脱抑制的发生率较低,约1%左右。主要原因是由于药物对大脑皮层的抑制作用,皮层下情绪中枢释放所致,与醉酒可能具有相似的机制。

2. 精神运动损害:许多研究显示,包括短期、长期使用BZD药物使正常人与焦虑患者发生某种程度的精神运动损害,如共济运动损害。也有研究显示,焦虑患者服用BZD药物后,反而改善了操作能力,其原因可能是缓解了焦虑所致。但有时易引起机敏动作失调,故在服用此类药物后,应避免驾驶汽车、操作机器等作业。此外,如果同时饮酒,即使是小剂量也会对运动协调性产生不利影响,要特别予以注意。

3. 认知功能损害:即使是单次剂量,也能影响正常人和焦虑患者的认知功能,对老年人尤甚。但是认知功能损害一般发生在长期用药后,多为隐匿发生,停药后一般即可恢复。

六、戒断症状

戒断症状的产生,与使用者个体的易感性、服药时间、剂量、所使用药物的半衰期等因素有关。一般来讲,对有药物依赖、酒精依赖史者要谨慎使用。对于长期服药、剂量较大者,以及药物半衰期较短的使用者,发生戒断症状可能性较大,在停药时一定要注意。

1. 急性戒断症状:常发生在长期使用(如3~4个月)突然停药后。其主要症状有:胃肠道症状;出汗、心悸;震颤、无力、头昏、头痛;对声音敏感;不安、失眠、易激惹、焦虑;耳鸣;人格解体感。

与其他精神活性药物相似,长期使用BZD可导致中枢神经系统的适应,突然停药必然会出现戒断症状。戒断症状与症状反跳和治疗前症状复发很难鉴别。在症状反跳中,反跳性焦虑与失眠最为常见,常发生在服用半衰期较短的药物停药之后;反跳症状的持续时间不长,数天后可能慢慢消失。但是复发的症状可能又接踵而至。然而,症状反跳和治疗前症状的重复出现,并不意味出现了躯体戒断症状。为避免上述问题,用药者往往重新开始服药,导致BZD药物的长期使用,以至形成药物依赖。

最初认为,戒断性癫痫仅在大剂量使用BZD药物而突然停药时才会发生;现有证据表明,在治疗剂量下突然停药也会出现,特别是使用半衰期短的BZD药物时。如果合用其他药物,如氯米帕明(能降低癫痫阈值)则发生戒断性癫痫可能性增加。

2. 延迟戒断症状:BZD的稽延戒断症状通常可自行缓解,4~12周完全消失。但在慢性BZD使用者中,出现稽延症状者占10%~15%,症状可能持续数月或数年。BZD药物稽延症状虽有逐渐减弱的趋势,但不时出现波浪样的反复,症状包括焦虑、失眠、抑郁、各种感觉和运动症状,以及胃肠道不适等。

3. 停药指南:目前的研究显示,长期服用BZD(持续时间超过3~4个月)药物,多数患者发生戒断症状;使用短半衰期药物的患者,戒断症状出现较早且较严重;戒断症状的严重程度与药物半衰期短、高剂量,以及低教育水平和用药前精神障碍有关。据文献报道,在使用长半衰期药物者和短半衰期药物者中,分别有73%和43%的使用者能在1周内停药。用药5周后,二者分别有45%和38%的使用者能够戒断药物。由此表明,长期用药者须依病情徐缓终止用药。

研究经验表明,尽管突然或逐渐停药都可能出现戒断症状,但是逐渐停药可以减少症状的频率和程度,特别是在患者使用短半衰期药物时。对大多数BZD药物,最初减药的速度可以快些,如在第1周内减少50%,后面的减药要慢(每减少10%~20%应间隔3~5天)。对于使用半衰期较短药物者,建议先换成半衰期较长的药物,如先将三唑仑换成氯硝西泮,然后再逐渐减少氯硝西泮的剂量。

对于戒断时的失眠,推荐使用催眠药唑吡坦,或者具有镇静作用的抗抑郁药,如曲唑酮(trazodone);也可考虑使用苯海拉明、水合氯醛,或者使用有镇静作用的三环类抗抑郁药,如多虑平等。同时,对伴有抑郁或惊恐症状的慢性BZD使用者,建议使用足量的抗抑郁剂,合理处理有助于患者成功的停药。

七、过量用药

单纯过量使用BZD致死者少见。但如果与其他中枢神经抑制剂(如酒精、巴比妥、阿片类或三环类)合用,可出现严重的呼吸抑制、低血压,甚至死亡。氟马西尼(flumazenil)能翻转DZB的镇静作用。然而,该药能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能确定,所以仍需要监护与呼吸支持。

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