二、诊断试验

诊断试验不同于筛检试验处是，筛检试验把病人及可疑病人与无病者区别开来。诊断试验则是进一步把病人与可疑有病但实际无病的人区别开来，

（一）诊断方法

1.诊断指标　可以分为三类。

（1）主观指标：指由被诊断者的主诉而确定的，如不舒服、头晕、头痛、食欲不振、失眠等等。这些指标最容易受被诊断者的主观影响而改变。如病人信任某医生给他服用了好的安眠药（可能根本不是安眠药），他可能就认为自己睡得好（实际上也许和往常一样）。因此，仅凭被诊断者主观感觉的指标，作为诊断指标常常很难反映真实情况。

（2）半客观（或半主观）指标：指根据诊断者的感觉而加以判断的指标，如肿物的硬度，肺部啰音的多少，脉象弦、滑等等。因为由诊断者主观判断，不同诊断者常易出现不同的判断。应用时，必须严格规定标准。

（3）客观指标：能用客观仪器加以测量的。很少依赖诊断者及被诊断者的主观意识判断，所以是比较最可靠的。在这类指标中，被观察者死亡的结果是一个绝对客观的指标，是不易弄错的。用仪器测定的结果，如体温计测的体温，胸部X线片观察肺部及胸骨病变，用血压计测定血压等等。这些都是客观记录下来的，但其结果是由观察者去判断的，虽然各观察者之间的差别不应该太大，但也存在不一致的机会。因此在应用一般客观指标时，也应该严格规定其详细的标准，以便得到可靠的结果。用自动记录仪器，也可得到可靠的读数。

2.诊断标准　诊标指标确定之后，就应该确定一个诊断标准（诊断界限）用以区别正确与异常。由于调查或筛检的结果经常以发病率、患病率、死亡率来表示，而这些率的分子是病人或因某病而死的人数。如果诊断不正确或诊断标准不一致，则所得出的率就不一样。

设以高血压患病率调查为例。以血压计上的kPa（1kPa=7.5mmHg）作为高血压的诊断指标。对高血压必须规定一个诊断标准。通常采用WHO规定的标准，即收缩压（SBP）为≥21.3kPa及（或）舒张压（DBP）≥12.7kPa为诊断高血压的标准。如果不同地区或不同时期采取的标准不一，则其结果不能相同。即或在同一地区、同一时间采取不同标准，也会得不同的结果。按一个地区血压值的分布如图5-2。如果以舒张压≥12.0kPa诊断为高血压，则高血压患病率为25.3％，如以≥12.7kPa作为高血压，则高血压患病率为14.5％，如以≥14.0kPa为标准，则患病率为4.8％。可见诊断标准必须统一与固定，才能得到准确的患病率。

在测定眼内压以诊断青光眼，测定血清转氨酶的单位数以判断是否正常，以血清效价来判定正常，以皮肤反应的红晕、荨麻疹直径大小判定阳性等等，都有一个正确的诊断标准问题。

通常遇到的情况是正常人的数值与病人的数值有重叠情况，如有人收缩压在20.0kPa还可被认为是正常值，而有的人则已属高血压；肥达反应H凝集效价有一些病人为1：80，而有一些健康人也可以有这种凝集效价。这种重叠的情况如图5-3所示。A为病人的最低值，B为非病人的最高值，在AB之间则既有病人，又有非病人。如果把病人与非病人的分界订在A，固然不会漏掉病人，但将会把一部分非病人划为病人组中；如果将分界订在B，虽没有将非病人误算为病人的情况，但又可以漏掉相当一部分病人；将分界订在AB之间的某个数值，则既有一小部分病人被算作非病人（漏诊），又有一小部分非病人被算作病人（误诊）。

图5-2 30～60岁158906人舒张压分布

图5-3 病人与非病人不同数值的分布示意图

在选定标准时，应该考虑到假阴性（漏诊，将病人作为非病人）或假阳性（误诊，将非病人作为病人）时，鉴别诊断试验的繁简程度；漏掉一个可能的病例其后果如何，有没有什么严重性；一定间隔期后再一次检查的可能性：以及该病的患病率等因素，以拟定一个合适的标准。在流行病学调查时应严格按规定标准进行诊断，不允许随意更改。这样就应该允许有一定程度的假阳性错误（第一类错误，α）或一定程度的假阴性错误（第二类错误，β）。

3.误诊率、漏诊率按图5-3，设将病例诊断标准定于AB之间，则在该分界左侧的小部分病人将被诊断为非病人（假阴性，漏诊），而在该分界右侧的小部分非病人将被诊断为病人（假阳性，误诊）。诊断标准确定后，在人群中进行诊断时，可能出现如表5-1的情况。

表5-1 按所定诊断标准将人群分组

按所定诊断	按“金标准”诊断
标准	有病	无病
阳　性	α（真阳性）	b（假阳性）
阴　性	c（假阴性）	d（真阳性）

灵敏度

特异度

灵敏度、特异度高表示该项诊断试验对于有病、无病的识别能力强。

假阴性率（漏诊率、第二类错误，

假阳性率（误诊率、第一类错误，

一项诊率效率高的诊断方法应该是真阳性率高，假阳性率低。这二项之比称为该诊断的似然比（likelihood ratio，LR），似然比愈大，诊断的价值也愈大。

计算灵敏度、特异度应该用规范的诊断方法。此诊断方法是目前临床应用的灵敏度和特异度都最高的方法（或标准），又叫“金标准”（gold standard）。比如用冠状动脉造影诊断冠心病，用活检诊断结核、肿瘤，用手术诊断胆石症等。一个诊断方法如果不与金标准比较，则所得真、假阳性、真、假阴性不能反映真实的灵敏度、特异度。

一个诊断试验判定的结果与规范的标准诊断的结果相比时，二者相同的百分率叫符合率。符合率还可用于比较两个医生诊断同一组病人，或同一医生两次诊断同一组病人的结果。

一个诊断方法的正确诊断指数（r，Youden’s index）可用于比较两个诊断方法，它表示诊断方法的真实度。

r=1-（假阳性率＋假阴性率）=（灵敏度＋特异度）-1 　（式5-9）

设以高血压为例，检查10000人，如以收缩压21.3kPa为诊断标准，阳性（≥21.3kPa）病人25人，阴性（<21.3kPa）病人25人，阳性非病人995人，阴性非病人8955人。可计算如下：

正确诊断指数=（0.50＋0.90）-1=0.40

如以收缩压17.3kPa为标准，阳性（≥17.3kPa）病人40人，阴性（<17.3kPa）病人10人，阳性非病人1990人，阴性非病人7960人。

正确诊断指数=（0.80＋0.80）-1=0.60

4.诊断方法的评价

（1）可靠性：用同一种诊断方法在同样条件下，对相同的人群进行一次以上的检查，结果愈恒定（试验结果稳定性高），此诊断方法的可靠性愈高。

影响一种诊断方法的可靠性的因素有三：

1）方法的差异：如试剂的稳定性及被测物质数值的波动（如被测物的昼夜差异）。试验方法可受试剂质量、配制方法、温湿度等因素影响。仪器也可受外环境因素（如温度、湿度、安静、振动等）的影响，使测量值发生误差。所以，在进行诊断时必须对仪器、药品、条件等等有严重的规定。

2）被观察者的个体生物学变异：如血压值在上、下午、冬夏季不相同。血糖值在饭前、饭后不相同，身体上下肢、左右侧反应不尽相同等。此时，同一测量者用同一方法对同样被观察对象的测定结果也有不同。因此，应严格规定观测的条件（如时间、部位等）。

3）观察者的变异：包括观察者自身的变异（如不同时间、条件时）和观察者之间的变异。如数人筛检高血压时，必须预先经过训练，使几名观察者判断同一人同时的血压值差异在0.26kPa之内。

对诊断方法的可靠性，可以用变异系数（coefficient of variance）来表示。

另外，还可以用不同观察者的符合率来判断其可靠性。

减少影响可靠性的方法：检查方法应标准化，观察者应经过严格的训练、方法准确、简单、不要采大量血、不要引起被观察者疼痛或不舒服等。此外，诊断指标不要订的太多、不要不管有否相关，只要本单位有的检查就一齐都用上。后者徒增加经济开支。

（2）真实性：对称有效性。诊断试验的真实性是测定值与真实值相符合的程度。评价诊断试验的真实性通常用该诊断试验的灵敏度、特异度（当然就有假阳性率和假阴性率）。人们希望所用的诊断试验方法是灵敏度和特异度都高的。可是从图5-3可见，将分界线向右移，则提高特异度，但灵敏度下降。而将分界线向左移，则提高灵敏度，但特异度就下降。

（二）灵敏度与特异度的关系

前节已谈到二者的关系为一个提高，则另一个下降。反之亦然。其关系可以表5-2为例。

表5-2 不同血糖水平诊断糖尿病的灵敏度、特异度

血糖水平标准（mg/dL）	灵敏度（％）	特异度（％）
90	98.6	7.3
100	97.1	25.3
110	92.9	48.4
120	88.6	68.2
130	81.4	82.4
140	74.3	91.2
150	64.3	96.1
160	55.7	98.6
170	52.9	99.6
180	50.0	99.8
190	44.3	99.8

摘自Lilienfeld AM，1980

同样，误诊率（假阳性率）及漏诊率（假阴性率）也有如此关系。

确定以什么数值作为诊断标准，有一个要求确定误诊率与漏诊率哪个率小的问题。请参见附录六。

选择诊断标准时，一般按下列原则选定。

图5-5 患病率与预测值的关系（Vecchio.1966）

1.当假阳性及假阴性的重要性相等时，一般可把诊断标准定在“特异度=灵敏度”的分界线处，或定在正确诊断指数最大处。

2.有些严重疾病　如能早期诊断则可获得较好的治疗效果，否则后果严重。此时应选择灵敏度高的诊断标准，保证所有病人尽可能被筛检及诊断出。但特异度会同时降低，假阳性增多，需要进一步确诊的可疑病例即增多，从而增加检查成本。

3.治疗效果不理想　确诊及治疗费用较贵时，则可选择特异度较高的诊断标准。

灵敏度（真阳性）与假阳性（1-特异度）的关系，可以受试者作业特征曲线（receiver operator characteristic（ROC）curve）表示，见图5-4。