二、癌基因

与肿瘤发生相关的基因可分为两大类：一类称为癌基因（oncogenes）,它们能促进细胞的生长和增殖；另一类称肿瘤抑制基因（tumor-suppresor gene）或抑癌基因，它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。这两类基因的作用正好相反。它们的异常，或增强细胞生长和增殖，或去除正常的生长抑制，结果都会导致肿瘤发生。

癌基因：在致瘤病毒、人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段，称之为癌基因。来自病毒的称为病毒癌基因（v-onc），来自细胞的称为细胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene），它们具有转化的潜能，可被激活成为癌基因。后来发现从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与之类似的片段。这种进化上的高度保守性表明它们具有重要的生物学意义。

最早发现的病毒癌基因是鸡Rous肉瘤病毒的v-src基因，以后又发现了与之同源的、见于正常鸡细胞的细胞癌基因（c-src）。许多癌基因都以最先见于的病毒来命名，如见于猴肉瘤病毒（Simian sarcoma）的称为sis基因，见于鸟类髓细胞增多症病毒（Myelocytomatosis）的称为myc基因等。最早发现的人类癌基因是H-ras基因，它是通过用人膀胱癌细胞系提取的DNA片段转染小鼠细胞，引起后者恶性转化而证实。以后在其他许多肿瘤和白血病也证明了人癌基因的存在。

1．癌基因的功能和分类 已知的原癌基因已近100种，其中许多已定位不同的染色体区带。这些基因与细胞的生长、增殖等基本功能有关。它们或编码生长因子、生长因子受体和蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用；或者编码DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控（表9－2）。因此，可以按原癌基因的产物将其分为若干类型。如以src为代表的酪氨酸激酶类，以ras 为代表的G蛋白类，以myc为代表的核蛋白类，以sis为代表的生长因子类，以reb为代表的生长因子受体类等。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制，当其发生突变或被异常激活时，产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常，就可能导致细胞发生恶性转化。

表9－2 一些重要的癌基因

癌基因	来源	染色体定位	生化性质
信号传导蛋白
abl	Abelson鼠白血病病毒	9q34	蛋白激酶
src	鸡Rous肉瘤病毒	20q12-13	蛋白激酶
trk	人大肠癌	1q32	蛋白激酶
H-ras	Harvery大鼠肉瘤病毒	11p15.5	GTPase
N-ras	各种人类肿瘤（如神经母细胞瘤）	1p13	GTPase
分泌生长因子
sis	猴肉瘤病毒	22q12.3-13.1	血小板生长因子（PLGF）β链
生长因子细胞
表面受体
erb-A		17q21-22	固醇受体
核蛋白结合蛋白
myc	鸡肉瘤	8q24	结合DNA
N-myc	人神经母细胞瘤	2p24	未知

2．癌基因的激活 癌基因可以通过多种方式被激活而过度表达。

（1）突变激活：体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。因此，突变激活又称为激活的质变模式（qualitative model）。例如在膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具有转化细胞的特征。现今已在膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了ras基因，后者编码一种膜蛋白，称为p21蛋白。

（2）易位激活：易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。

原癌基因通过易位插到强力的启动子附近也可导致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8号染色体易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因附近，易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制下。免疫球蛋白基因是一个活跃的基因，为了抵抗进入体内的各种抗原，它不断编码各种抗体蛋白，其启动子特别活跃，因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化，最终导致细胞恶变。

（3）癌基因扩增：原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达。在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织肿瘤细胞中有时见到的双微体（double minutes）和染色体上的均染区 （homogenouslystaining region）就是原癌基因DNA片段扩增的表现。例如，在肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百到数千倍。