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中药新药药理学研究指南 |
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第三章治疗常见病（证）的中药药效学研究 一、治疗胸痹心痛证中药的药效学研究 胸痹心痛多属本虚标实证，本虚者多为心肝脾肾等脏之气虚、阳虚或阴虚证；标实者常见气滞、血瘀、痰浊等证。治疗多以活血化瘀为主，佐以益气温阳，理气通脉等法。由于缺血性心脏病（心绞痛、心肌梗塞）发病机制复杂，涉及问题较多，防治冠心病的途径、方法及药物亦甚复杂。主要药效学研究也需因药而异，应合理选择实验方法、观测指标，科学的评价其药效。 （一）主要药效学研究 1、心肌缺血试验： 可供选择的试验方法如下。 （1）阻断冠状动脉：结扎法、气囊压迫法、血栓或栓塞法、逐渐缩窄法。 （2）药物法：诱发冠状动脉痉挛：垂体后叶素或麦角新硷。增加心肌氧耗：异丙肾上腺素。 （3）离体实验：离体心脏灌流：结扎冠状动脉，低氧或无氧灌流。高体心脏、心肌片或培养心肌细胞的缺血样损伤。 （4）再灌注损伤试验：整体试验，离体心脏，心肌片或培养心肌细胞试验。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM （5）其他试验 上列各种试验方法中，以阻断大冠状动脉所致之局限性心肌缺血与临床相似，与中医理论"瘀血证"有一定联系，较为合理、实用，可以定位、定性、定量的观测缺血心肌的动态变化及药物影响，较为准确的评价药效。应作为新药主要药效学的首选试验。 动物选择：首选犬或小型猪，其他如猫、大鼠等亦可选用，不宜用兔。 观测指标：①生理指标；心电图、心外膜电图、体表标测心电图等。②生化指标：磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶、乳酸、游离脂肪酸、钾、钙离子、自由基等。③形态学指标：大体标本及镜下或电子显微镜下的定量组织学观察，例如硝基四氮唑兰或双重染色显示梗塞区及缺血区等。一、二及三类新药观测指标至少应选用两类指标、综合判断药效，较为可靠。 试验选择：各类新药均应做一项阻断冠状动脉的心肌缺血试验。一类及二类新药另加一项其他试验。药物及给药途径：应与临床一致，本类试验消化道给药可作出阳性结果。凡须注射给药者，药物应符合要求，避免粗制剂注射后引起非特异性反应而干扰试验结果。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM 用犬或小型猪作试验，每组5－10只，应设空白对照，阳性药对照及新药大小剂量组，至少四组。其他动物应酌情增加动物数及组数。 2、心脏功能及血流动力学试验 胸痹心痛者，其心脏功能及血流动力学常发生病理性改变，而治疗药物也常产生多方面影响，因此，本类新药之主要药效学研究应包括本项试验。 试验可用犬、小型猪、猫或大鼠，不宜用免。观测指标应包括冠脉流量，心输出量、左室作功、左室内压、左室舒张末期压、左室内压最大变化速率、动脉血压、外周阻力等，进行连续动态观测。试验分组同前，每组3－5只犬、猪或猫，或10只大鼠、符合注射剂要求的新药，宜用静脉给药，粗制剂静脉给药常因非特异性反应而干扰结果，应改进制剂或改用其他给药途径，灌胃给药作不出结果者，可改用十二指肠给药、腹腔、皮下或肌肉注射。 一二类新药应做本项试验。三类新药因药物制剂及给药途径问题，无法进行本项试验者，可用其他试验间接说明其药效。 3、心肌耗氧量试验 心肌代谢、特别是氧的供需矛盾，是冠心病的重要病理生理变化，而多数中药常通过降低心肌耗氧量、改善心肌代谢而达到治疗目的。因此，新药对心肌耗氧量的影响，应列为必做项目。可供选择的试验方法如下 （1）直接测定：心肌耗氧量测定，心肌组织氧分压测定（可多部位、多层次测定），离体心脏、心肌片或心肌细胞耗氧量测定。 （2）间接测定：张力时间指数，心肌耗氧指数，正性肌力作用。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM （3）耐缺氧试验：离体心脏或心肺灌流耐缺氧试验，心肌细胞培养耐缺氧试验及其他。 上列方法中，以犬在位心的心肌耗氧量测定较为常用，其他直接测定方法亦可酌情选用。间接方法只可选作辅助试验，作为参考。 一二三类新药应进行本项试验，对药物及给药途径的要求同前项试验，确有困难无法完成本试验者，可选用其他试验间接说明之。 4、其他 由于中药常具有多方面作用，或通过多种途径达到治疗目的，除上述三项基本试验外，可根据新药特点，酌情选作以下试验，从不同方面证实其药效。 （l）冠脉循环试验：如大冠脉血流量，返流量、返流压、心肌区域血流量，冠脉造型、造影，或高体冠状动脉条，心肌营养血流量等试验。 （2）活血化瘀试验：如血小板、血栓、血凝、血液流变学及微循环试验等。中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM （3）与冠心病有关的心律失常、心力衰竭、心源性休克、血脂代谢及动脉粥样硬化等试验。 （4）新药对各种离子通道、受体、酶等的影响。 （二）注意事项 1、犬心肌缺血试验、心脏血流动力学及心肌耗氧量试验，为本类新药主要药效学研究的三项基本试验，一二类新药必需做，三五类新药也应尽量做，粗制剂确有困难者可免作心脏血流动力学试验。四类新药应作心肌缺血试验，并与原剂型对比。 2、新药给药途径应与临床相同，但有些试验消化道给药难于做出结果，可改用其他途径给药，制剂不合要求，干扰结果者，可酌情选作其他试验或免作。 3、为体现中药特点，应适当选作活血化瘀有关试验，并努力探索，建立适合中药特点的药效学研究方法。 4、新药常具有某些特色或优点，除进行上述三项基本试验外，应根据其作用特点，适当选作一些辅助试验加以证实。 中国医药资讯网 WWW.YY2000.COM |
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